En un mundo arrasado por un virus que transforma a sus víctimas en No-muertos, Alice (Milla Jovovich) continúa su viaje en búsqueda de sobrevivientes para conducirlos hacia un lugar seguro. Su batalla sin fin contra la Corporación Unbrella alcanza nuevas alturas, pero Alice recibe ayuda inesperada de un viejo amigo, un nuevo líder que promete un refugio seguro contra los zombies que los guía hacia Los Ángeles, pero al llegar, la ciudad se encuentra poblada de hordas de muertos vivientes, y Alice y sus camaradas estarán a un paso de una trampa mortal.
Poco después de la muerte de un mutado Dr. Isaacs; los clones de Alice intentan matar a Albert Wesker en su base de operaciones en Japón. Todos los clones mueren en una explosión mientras Wesker escapa en una aeronave. La Alice original lo embosca, pero Wesker le inyecta un suero que neutraliza el virus-T de su sistema, eliminando sus poderes sobrehumanos y la convierte en humana de nuevo. Antes de que pueda matarla, el avión se estrella y Alice sale sola de los escombros de la nave.
Seis meses después, Alice sigue escuchando una emisión de emergencia de un paraíso para los supervivientes conocido como "Arcadia". Después de muchos meses de búsqueda infructuosa, va hacia Arcadia y al no encontrar supervivientes en el camino, incluyendo a sus amigas Claire Redfield y K-Mart, Alice empieza a perder la esperanza, creyéndose el último humano superviviente en el planeta. Después de detenerse en una playa abandonada en el Arcadia, Alice encuentra el helicóptero donde Claire, K-mart y los demás huyeron cuando se separaron al escapar de Las Vegas. Una enloquecida Claire, bajo la influencia de un dispositivo de la Corporación Umbrella unido a su pecho, le ataca. Alice le quita el dispositivo, por considerar que ha dañado la memoria de Claire...